Brustkrebs – ein genetischer Unfall?

Ein komplexes Geschehen äußerer und innerer Faktoren liegt dem Brustkrebs, dem häufigsten Tumor der Frau, zu Grunde. Zu den inneren Faktoren zählen zwei vor wenigen Jahren entdeckte Gene: BRCA1 und BRCA2. Veränderungen dieser Gene sind vermutlich für fünf bis maximal zehn Prozent aller Brustkrebs-Fälle verantwortlich. Im Rahmen eines von der Deutschen Krebshilfe unterstützten Forschungsprojekts werden seit Anfang 1997 in elf Zentren Risikopatientinnen intensiv beraten und betreut. Eva-Maria Grischke und Theda Voigtländer aus dem Heidelberger Zentrum für familiären Brustkrebs (Zentrumssprecher: Claus Bartram) geben einen aktuellen Zwischenbericht.

Brustkrebs ist der häufigste Tumor der Frau: Ungefähr jede zehnte Frau erkrankt an dem bösartigen Leiden. Die Entstehung eines solchen "Mammakarzinoms" ist ein komplexes Geschehen, an dem eine Vielzahl äußerer und innerer Faktoren beteiligt ist. In den letzten Jahren wurden verschiedene Gene identifiziert, deren Veränderungen zu erblichen, – aber auch nichterblichen – Mammakarzinomen führen. Die Mehrzahl der Mam-makarzinome wird nicht vererbt. Bei fünf bis maximal zehn Prozent der Brustkrebs-Fälle liegt jedoch eine genetische Anfälligkeit (Prädisposition) zu Grunde. Diese Frauen haben eine genetische Veränderung, eine Genmutation, vererbt bekommen, die zur Krebsentwicklung beitragen kann. Der Vererbungsmodus entspricht einem so genannten autosomal dominanten Erbgang, das heißt, die Veranlagung wird an 50 Prozent der Nachkommen weitergegeben.

Charakteristisch für Familien mit einer genetischen Veranlagung für Brustkrebs ist, dass mehrere Personen betroffen sind und die Krankheit in einem frühen Lebensalter auftritt; nicht selten entstehen die Karzinome in beiden Brüsten, häufig kommen noch andere Tumoren, insbesondere Eierstockkrebs, hinzu.

Verantwortlich für diese Krankheitsdisposition sind vor allem die Gene BRCA1 und BRCA2. Sie gehören zur Gruppe der so genannten Tumorsuppressor-Gene (wörtlich: tumorunterdrückende Gene), deren Aufgabe es ist, die Zelle vor ungebremster Vermehrung zu schützen. Wenn beide in einer Zelle vorliegenden Kopien (Allele) des Tumorsuppressor-Gens verändert (mutiert) sind, kann es seiner zellwachstumshemmenden Aufgabe nicht mehr gerecht werden: Krebs kann entstehen. Bei den erblichen (hereditären) Krebserkrankungen wird die Mutation eines Allels vererbt, zur Mutation des zweiten Allels kommt es durch äußere (exogene) Einflüsse im Laufe des Lebens. Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen sind für etwa zwei Drittel der familiären Mammakarzinome verantwortlich. Man geht heute davon aus, dass zumindest noch ein weiteres, derzeit noch unbekanntes Gen für die erbliche Anfälligkeit für Brustkrebs verantwortlich ist.

Das BRCA1-Gen liegt auf Chromosom17, BRCA2 auf Chromosom 13. Beide Gene sind sehr groß. Sie bestehen aus über 100 000 Genbausteinen (Basenpaaren). Welche Funktion die beiden Gene haben, ist erst in Ansätzen bekannt. Neben der Kontrolle der Zellvermehrung sind sie auch an der Reparatur der Erbsubstanz beteiligt. Es hat sich herausgestellt, dass einzelne Mutationen dieser Gene bei bestimmten Menschengruppen gehäuft auftreten, zum Beispiel bei den Aschkenasim-Juden oder in der isländischen Bevölkerung. Mit den unterschiedlichen Mutationen variiert auch erheblich das individuelle Risiko, eine Krebserkrankung zu erleiden. Über 400 verschiedene Veränderungen einzelner Genbausteine sind inzwischen entdeckt worden. Die Wahrscheinlichkeit für eine Frau, mit einer BRCA1- beziehungsweise BRCA2-Mutation bis zu ihrem 70sten Lebensjahr an Brustkrebs zu erkranken, wird auf 80 Prozent geschätzt. Die Wahrscheinlichkeit einen Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom) zu entwickeln, wird bei einer BRCA1-Mutation auf 50 Prozent geschätzt.

Bei einer BRCA2-Mutation ist das Risiko für ein Ovarialkarzinom mit etwa zehn bis 20 Prozent geringer anzusetzen.

Diese Zahlen stammen aus Hochrisiko-Familien mit vielen Erkrankten. Das Erkrankungsrisiko ist abhängig von der jeweiligen Mutation und kann bei den Familien stark variieren. So wurde für eine häufige Mutation im BRCA2-Gen bei isländischen Familien nur ein Erkrankungsrisiko von 35 Prozent für Brustkrebs gefunden. Die dominierende Mutation im BRCA1-Gen bei den Aschkenasim erhöht das Brustkrebs-Risiko der Trägerin dagegen auf etwa 60 Prozent. Für die meisten Mutationen kann das Erkrankungsrisiko derzeit noch nicht sicher angegeben werden. Eine BRCA2-Mutation kann auch für Brustkrebs beim Mann verantwortlich sein. Etwa fünf Prozent der männlichen Mutationsträger entwickeln bis zum 70sten Lebensjahr ein Mammakarzinom. Weitere Krebsarten, die bei Familien mit erblicher BRCA1- oder BRCA2-Mutation vermehrt auftreten, sind Darm-, Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Hautkrebs.

Um festzustellen, ob bei einem Patienten möglicherweise krankheitsverursachende Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen vorliegen, wird die Erbsubstanz (Desoxyribonukleinsäure, DNS) aus peripheren Blutzellen isoliert und analysiert. Dazu werden unterschiedliche molekularbiologische Techniken eingesetzt. Zum einen werden die informationstragenden (kodierenden) Bereiche beider Gene komplett sequenziert, das heißt, Baustein für Baustein untersucht. Zum andern testet man, ob in einem bestimmten Bereich eine Mutation zu erwarten ist. Wird eine klinisch relevante BRCA1- oder BRCA2-Mutation bei einer Patientin mit Brust- oder Ovarialkarzinom gefunden, können gesunde Familienmitglieder untersucht und deren Risiko präzisiert werden (voraussagende oder "prädiktive" Diagnostik). Diese Art der Diagnostik ist neu und kann schwerwiegende Konsequenzen für das weitere Leben haben. Sie bedarf deshalb der Einbindung in eine gynäkologische, humangenetische und psychologische Betreuung.

Auch die Bewertung der Befunde ist nicht unproblematisch: Erstens sind nicht alle Auffälligkeiten der DNA-Sequenz mit einer Krebsdisposition gleichzusetzen und zweitens weiß man noch zu wenig über die Genotyp-Phänotyp-Beziehung, das heißt, mit welchem klinischen Bild (beziehungsweise welchem Risiko) bei der jeweiligen Mutation zu rechnen ist. Die BRCA1-/BRCA2-Analyse ist deshalb derzeit noch kein diagnostisches Standardverfahren. Sie sollte nur im Rahmen wissenschaftlich begleiteter Studien angeboten werden.

Seit 1997 erfolgt die Studie "Familiärer Brust-/Eierstockkrebs". Sie wird von der Deutschen Krebshilfe in der Bundesrepublik an elf Universitätszentren, darunter Heidelberg, unterstützt. Neben der Heidelberger Universitäts-Frauenklinik (Leitung: Prof. Dr. Dr. Gunther Bastert) ist das Institut für Humangenetik (Dr. Theda Voigtländer, Prof. Dr. Claus Bartram) an der Studie beteiligt. Patientinnen und Ratsuchende aus entsprechend belasteten Familien haben in den Zentren die Möglichkeit, in einer speziellen Tumor-Risiko-Sprechstunde ausführliche Gespräche über die Erkrankungswahrscheinlichkeit, die Chancen und Grenzen der molekulargenetischen Testung, die klinischen Konsequenzen und damit verbundene psychologische Probleme zu führen. Das Angebot beinhaltet eine Beratung durch Gynäkologen, Humangenetiker und psychotherapeutisch erfahrene Ärzte, im Zentrum Heidelberg durch Mitarbeiter der Psychosomatischen Universitätsklinik. Die Beratungsgespräche sowie klar definierte Aufnahmekriterien (siehe Info-Kästen auf dieser Seite) sind die Voraussetzung für eine sich gegebenenfalls anschließende Gen-Diagnostik anhand der Blutprobe eines betroffenen Familienmitgliedes. Ziel ist eine möglichst genaue individuelle Risikoabschätzung nach der Stammbaum-Analyse beziehungsweise durch die molekulargenetischen Testergebnisse.

Betroffene und Ratsuchende haben die Möglichkeit im Rahmen einer spezialisierten interdisziplinären Tumorrisiko-Sprechstunde ein ausführliches Gespräch über Erkrankungsrisiken, Möglichkeiten und Grenzen verschiedener gendiagnostischer und klinischer Screening-Verfahren sowie über mögliche klinische Konsequenzen zu führen.

Ergibt die molekulargenetische Untersuchung ein erhöhtes Tumorrisiko, wird ein intensives Vorsorgeprogramm angeboten. Es beinhaltet neben der ärztlichen Untersuchung auch eine Ernährungsberatung, die Anleitung zur Selbstuntersuchung der Brüste sowie bildgebende Verfahren wie Ultraschall, Mammo- und Magnetresonanz-Tomographie.

Eine weitere wichtige Maßnahme zur Risikoprävention ist die Aufklärung über ein allgemeines gesundheitsbewusstes Verhalten. Hierzu gehören Ernährungsfaktoren, etwa die Vitaminsubstitution (Einnahme von Antioxydantien wie Vitamin A, C, E), eine balaststoffreiche und fettarme Ernährung sowie ausreichende körperliche Aktivität. Die individuelle hormonelle Situation einer Frau (beispielsweise Zeitpunkt der ersten Regelblutung, Eintritt der Wechseljahre, erste ausgetragene Schwangerschaft, Dauer von Stillphasen) ist ebenfalls ein Risikofaktor, der in der Regel allerdings kaum beeinflussbar ist. Die Verwendung der Anti-Baby-Pille oder anderer Hormon-Präparate muss in der Hochrisikogruppe sorgfältig und jeweils anhand der neuesten wissenschaftlichen Ergebnisse erfolgen. Nach den bislang vorliegenden epidemiologischen Studien scheinen Frauen, in deren Familien Brustkrebs häufig vorkommt, ein um etwa den Faktor 1,2 bis 2-fach erhöhtes Risiko zu haben, durch Einnahme von Hormonen (Antibabypille; Hormongaben nach den Wechseljahren) ein Mammakarzinom zu entwickeln. Dies scheint sich für Frauen mit nachgewiesener BRCA1-Mutation zu bestätigen. Demgegenüber wird die Einnahme von Hormonen als präventiv hinsichtlich der Entwicklung von Eierstock-Krebs angesehen. Bei jeder einzelnen Patientin muss deshalb der zu erwartende Nutzen einer gewünschten Kontrazeption oder hormonellen Substitution gegen ein – wahrscheinlich nur gering höheres – Risiko eines möglicherweise früheren Krankheitseintrittes abgewogen werden.

So genannte Chemo-Präventionsstudien prüfen derzeit, ob bestimmte Medikamente der Entstehung eines Mammakarzinoms vorbeugen können. Diesen Studien ging die Beobachtung voraus, dass Patientinnen, die wegen einer Brustkrebs-Erkrankung mit dem Medikament Tamoxifen (ein Anti-Hormon; genauer: ein Anti-Östrogen) behandelt wurden, ein 30 Prozent geringeres Risiko hatten, auch in der zweiten Brust ein Karzinom zu entwickeln. Die derzeit laufenden Studien wollen bei gesunden Patientinnen feststellen, ob Tamoxifen einer Brustkrebs-Erkrankung vorbeugen kann. Die größten Studien erfolgen seit 1986 in England am Royal Marsden Hospital (mehr als 2000 gesunde Teilnehmerinnen) und seit 1992 in den Vereinigten Staaten (16 000 Teilnehmerinnen). Eine weitere hat vor kurzem in Italien, eine vierte in Skandinavien begonnen Derzeit ist es noch nicht möglich, eine Aussage über den Nutzen von Tamoxifen zur Vorbeugung von Brustkrebs zu machen. Auffällig ist, dass relativ viele Frauen (20 bis 30 Prozent) die Teilnahme an der Studie vorzeitig abbrechen. Dies liegt nicht zuletzt an den vergleichsweise großen Nebenwirkungen der Substanzen (Hitzewallungen, Unregelmäßigkeiten des Zyklus). In weiteren Studien sollen Substanzen aus der so genannten SERM-Gruppe (gezielt wirkende Östrogen-Rezeptor-Modulatoren) eingesetzt werden. Sie haben möglicherweise weniger Nebenwirkungen.

Chirurgische Maßnahmen wie die Entfernung der kompletten Brust oder der Eierstöcke nach abgeschlossener Familienplanung beziehungsweise nach dem 40sten Lebensjahr können wir nach dem derzeitigen Wissensstand nicht empfehlen. Nur in einzelnen Fällen kann bei extremer Belastung oder dem dringendem Wunsch einer Risikopatientin einem chirurgischen Vorgehen zugestimmt werden. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass auch nach der Operation Drüsengewebe zurückbleiben kann (häufig in Richtung Achselhöhle versprengtes Drüsengewebe). Statistisch gesehen kann jedoch durch eine Reduktion des Drüsengewebes auch das Brustkrebsrisiko in entsprechender Weise reduziert werden. Verlaufsbeobachtungen an mehreren Hundert vorbeugend operierten Patientinnen lassen auf eine mehr als 90-prozentige Risikoreduktion schließen.

Die Auswertung der aktuellen Datenlage der Studien in Deutschland zeigt, dass an den elf geförderten Zentren mittlerweile 1000 Familien beraten und 530 Familien molekulargenetisch untersucht wurden. In bis zu 50 Prozent der Hochrisiko-Familien fanden sich veränderte BRCA1- und BRCA2-Gene. Schwerpunkte der molekulargenetischen Untersuchung sind die wissenschaftliche Bearbeitung auch unklassifizierter Varianten sowie die Suche nach weiteren verantwortlichen Genen.

Autorin:
Prof. Dr. Eva-Maria Grischke, Universitäts-Frauenklinik, Voßstraße 9, 69115 Heidelberg,
Telefon (0 62 21) 56 79 06, Fax (0 62 21) 56 57 12