Schutzimpfung gegen Krebs?

Die Kraft der körpereigenen Abwehr im Kampf gegen Krebszellen nutzen – das ist ein alter Traum der Tumorimmunologen. Bislang waren die Ergebnisse der immunologischen Therapieansätze jedoch enttäuschend. Neue Erkenntnisse der Wissenschaftler über die komplexe Arbeitsweise des Immunsystems lassen jetzt darauf hoffen, daß die Vision von einer "Schutzimpfung" gegen Krebs Realität wird: Eine stimulierte körpereigene Abwehr erkennt entartete Zellen der Haut und zerstört sie. Dirk Schadendorf von der Hautklinik am Klinikum Mannheim beschreibt den aktuellen Stand der vielversprechenden neuen Anti-Krebs-Strategie.

Melanozyten sind die pigmentbildenden Zellen der Haut und des Haarbalgs. Ihre Aktivität wird besonders nach dem Sommerurlaub sichtbar: Das von den Melanozyten gebildete Pigment verteilt sich in der oberen Hautschicht – die Haut wird braun. Nach den ersten Sonnenbestrahlungen im Kleinkindalter entstehen "geballte Nester" solch pigmentbildender Melanozyten. Sie werden im Volksmund "Leberflecken" genannt; Mediziner bezeichnen sie als "Nävi". Aus epidemiologischen Untersuchungen weiß man, daß frühkindliche Sonnenbrände ebenso wie Pigmentflecken der Haut, die durch Sonnenbestrahlung ausgelöst wurden, wesentliche Risikofaktoren für die Entwicklung eines malignen Melanoms, eines Schwarzen Hautkrebses, sind. Darüber hinaus spielt eine genetische Disposition eine Rolle. Sie wird sichtbar in roten oder blonden Haaren, blauen Augen und erhöhter Sonnenempfindlichkeit. Inwieweit die Sonne den Schwarzen Hautkrebs tatsächlich auslöst oder nur indirekt durch eine Schwächung des Immunsystems begünstigt, wird derzeit noch diskutiert. Tatsache ist, daß jährlich etwa 8000 Menschen in Deutschland an einem Melanom erkranken, wobei das Durchschnittsalter von etwa 50 Jahren im Vergleich zu anderen Krebserkrankungen niedrig ist. Die frühzeitige Erkennung des Melanoms ist von größter Bedeutung für den Verlauf und die Prognose der Erkrankung. Haben sich erst Tochtergeschwülste, Metastasen, gebildet, ist eine dramatische Prognose-Verschlechterung zu erwarten. Etwa 20 Prozent der derzeit diagnostizierten Melanome werden im weiteren Verlauf metastasieren.

Konventionelle Formen der Tumortherapie wie Chirurgie, Chemotherapie oder Bestrahlung sind bei bestimmten Tumorarten, zum Beispiel bei kindlichen Blutkrebsen, gut wirksam. Das maligne Melanom hingegen ist in seinem fortgeschrittenen Krankheitsstadium durch eine hohe Sterblichkeit (Mortalität) gekennzeichnet. Dies ist unter anderem dadurch bedingt, daß Melanome herkömmlichen Therapiestrategien einschließlich der Behandlung mit krebszellzerstörenden Medikamenten (Zytostatika) häufig widerstehen. Sie bilden eine Chemoresistenz aus. Daher ist es beim Melanom besonders wichtig, den Tumor früh zu erkennen und chirurgisch zu entfernen.

Eine in Deutschland einmalige Abteilung

Da herkömmliche Strategien der Krebsbehandlung den Verlauf der Melanom-Erkrankung nur sehr unbefriedigend beeinflussen, sind neue Therapiekonzepte dringend notwendig. Deshalb wurde durch Kooperation des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) mit der Universität Heidelberg im April 1997 eine in Deutschland einmalige Abteilung, die Klinische Kooperationseinheit für Dermatoonkologie, eingerichtet. Sie ist an der Hautklinik in Mannheim angesiedelt und hat die Aufgabe, kliniknahe Forschung zu betreiben, Erkenntnisse der Grundlagenforschung aufzugreifen und in Form experimenteller Therapiekonzepte den Melanompatienten schnell zugänglich zu machen. Die ganzheitliche Betreuung umfaßt die Entfernung des Primärtumors, die regelmäßige Nachsorge und Behandlung von Risikopatienten und Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium sowie Aufklärung und Hilfen zur Verarbeitung der Tumorerkrankung. Die Kooperationseinheit steht als Ansprechpartner und Berater für Patienten und betreuende Kollegen zur Verfügung. Forschungsschwerpunkte sind Untersuchungen zu den Mechanismen der Chemoresistenz sowie die Entwicklung von Strategien zur gentherapeutischen und immunologischen Bekämpfung des Melanoms. Insbesondere immunologische Ansätze werden derzeit klinisch erprobt.

Die Vision war und ist, die Kraft des Immunsystems zu nutzen, um mit seiner Hilfe Tumorzellen zu vernichten. Die Menschen durch eine Impfung vor Krebs zu schützen oder Patienten mit Hilfe der körpereigenen Abwehr sogar von ihrem Tumorleiden zu heilen, ist ein alter Traum der Tumorimmunologen. Dieser Traum basiert auf Entdeckungen in den vierziger und fünfziger Jahren. Damals gelang es, Mäuse durch eine Impfung (Vakzination) vor chemisch-induzierten Bindegewebs-Tumoren (Sarkomen) zu schützen. Weitere tierexperimentelle Erkenntnisse machten wenig später klar, daß ein Teil der Tumoren von Viren verursacht war. Die entsprechenden Tumorzellen trugen virusspezifische Erkennungsstrukturen, sogenannte Antigene, auf ihrer Oberfläche. Eine Impfung mit diesen virusspezifischen Antigenen bewirkte in der Maus eine schützende Tumorimmunität. Aufgrund dieser Ergebnisse erfuhr die Tumorimmunologie mehr und mehr Unterstützung.

Es ist heute allgemein akzeptiert, daß die Umwandlung normaler Zellen in Krebszellen (spontane maligne Transformation) ein im Körper häufig stattfindendes Geschehen ist. Das Immunsystem sorgt jedoch normalerweise strikt dafür, daß veränderte Zellen frühzeitig entdeckt und eliminiert werden. Eine Reihe von klinischen Beobachtungen am malignen Melanom deuten sogar auf eine besonders heftige, gegen den Tumor gerichtete Abwehrreaktion hin. Es wird deshalb angenommen, daß zu beobachtende spontane Melanomen-Regressionen (das "Verschwinden" von Tumoranteilen) bei Patienten durch immunologische Vorgänge bedingt sind. Auch die lange Zeit, die zwischen dem Auftreten des Primärtumors und der Metastasierung vergeht – sie kann in Einzelfällen mehr als zehn Jahre betragen – wird häufig als Hinweis für die Existenz spezifischer immunologischer Anti-Tumor-Mechanismen interpretiert.

Das komplexe Arbeitsleben des Immunsystems

Schon lange gibt es die Idee, daß das maligne Melanom besonders gut geeignet sein könnte, den Krankheitsverlauf mit Hilfe immunologischer Therapieansätze zu beeinflussen. Die letzten Jahrzehnte waren geprägt von einer Vielzahl von Bemühungen, das Immunsystem unspezifisch zu stimulieren, also das ganze System mit verschiedenen immunstimulierenden Methoden in Hab-acht-Stellung zu versetzen. Im großen und ganzen waren all diese Bemühungen jedoch enttäuschend und die klinischen Effekte außerordentlich selten und scheinbar zufällig.

Fortschritte wurden durch eine Reihe von Untersuchungen erzielt, die nachweisen konnten, daß bestimmte Immunzellen im Tumor nachweisbar sind. So gelang es, aus den Rändern der Regressionszonen sogenannte Tumor-infiltrierende-Lymphozyten – kurz TIL genannt – zu isolieren. Diese Immunzellen tragen ein spezielles Oberflächenmolekül (CD8), und sie haben die Fähigkeit, bei Kontakt mit körpereigenen Tumorzellen in der Zellkulturschale entartete Zellen zu töten. Diese zellzerstörende (zytotoxische) Fähigkeit ist in der Immunologie gut bekannt, unter anderem von der Organabstoßung nach der Transplantation körperfremden Gewebes oder bei der Abwehr von Viren. Bestimmte Immunzellen, sogenannte T-Lymphozyten, erkennen einen individuellen Gewebeschlüssel, das sogenannte HLA-System, auf der Zelloberfläche.

Das HLA-System ermöglicht es den Immunzellen, zwischen "körpereigen" und "körperfremd" zu unterscheiden. Der Kontakt des T-Lymphozyten mit dem dazu passenden HLA-Molekül ermöglicht die Erkennung eines kurzen Eiweißbruchstückes, eines Peptids, das vom HLA-Molekül präsentiert wird. Die Spezifität der Erkennung wird auf seiten des T-Lymphozyten durch seinen T-Zell-Rezeptor gewährleistet und auf der anderen Seite durch die einzelnen HLA-Moleküle an der Zelloberfläche, die verschiedene Peptide "geladen" haben. Nur wenn das "richtige" HLA-Molekül und das "richtige" Peptid auf einen T-Lymphozyten mit dem "richtigen" T-Zell-Rezeptor treffen, kommt es zur Zerstörung (Zytolyse) der Zelle.

Um immunologisch effektiv zu sein, müssen T-Zell-Vorläufer (naive T-Zellen) in der Zirkulation und im Gewebe "trainiert" werden. Das heißt: naive T-Lymphozyten müssen lernen, das "richtige" Peptid (Antigen) zu erkennen, um sich als Antwort auf die Antigen-Erkennung in großer Zahl zu vermehren. Trifft eine naive T-Zelle unvorbereitet auf ein Antigen, so ist sie nicht in der Lage, mit Zellzerstörung (Zytotoxizität) zu antworten. Sie bleibt vielmehr regungslos; sie verhält sich "anerg", wie Immunologen sagen.

Verräterische Zeichen

Naive T-Zellen sind also darauf angewiesen, zuerst in einer "helfenden" Umgebung mit dem entsprechenden Antigen in Kontakt zu kommen, um später eine Zytotoxizität zu entwickeln. Diese Helferfunktion wird in der Regel durch bestimmte Moleküle (Adhäsionsmoleküle) auf speziellen antigenpräsentierenden Zellen oder durch Botenstoffe des Immunsystems (Zytokine) gewährleistet. Solche antigenpräsentierenden Zellen sind in vielen Geweben zu finden; sie tragen entsprechend unterschiedliche Namen, zum Beispiel die Mikroglia-Zellen im Hirn, die Kupfferschen Sternzellen in der Leber oder die Langerhans-Zellen in der Haut. Gemeinsam ist ihnen ihr Aussehen: Sie haben viele Ausläufer, sogenannte Dendriten, weshalb sie auch "dendritische Zellen" heißen. Mit Hilfe der Dendriten nehmen die Zellen kleinste Mengen von Fremdstoffen auf und präsentieren sie den Effektorzellen des Immunsystems.

Die Verfügbarkeit tumorspezifischer T-Zellen im Reagenzglas (in vitro), die aus Melanom-Metastasen oder aus dem Blut von Melanom-Patienten gewonnen wurden, führte in den letzten Jahren zur Identifikation und zur Charakterisierung verschiedener Tumorantigene. Tumorantigene sind diejenigen Moleküle, deren Bruchstücke (Peptide) von den HLA-Molekülen auf der Oberfläche der Zellen präsentiert werden und die für eine Erkennung und Zerstörung von Melanomzellen verantwortlich sind. Beim Melanom gelang es in den letzten sieben Jahren mehrere solcher melanomassoziierten Antigene zu identifizieren. Sie werden in zwei große Kategorien unterteilt:
1. die Gruppe der sogenannten Differenzierungsantigene. Diese Oberflächenmoleküle sind auch in normalen Melanozyten zu finden und mit der Pigmentsynthese assoziiert;
2. eine Gruppe von Antigenen, die sowohl auf Melanomzellen als auch auf anderen epithelialen Karzinomzellen zu finden sind.
Für die meisten der erwähnten Antigene konnten bislang ein oder zwei Peptide mit jeweils neun bis zehn Aminosäuren identifiziert werden, die von spezifischen T-Zellen (CD8-positive Zellen) in Abhängigkeit vom HLA-Molekül erkannt werden. CD8-positive T-Zellen erkennen kurze, acht bis zehn Aminosäuren lange Peptide. Die Peptide entstehen im Innern jeder Zelle und gelangen dann in Assoziation mit einem HLA Molekül – einem Fahrstuhl ähnlich – an die Zelloberfläche.

Da bereits eine Reihe derartiger Peptide beim Melanom identifiziert werden konnten, sind Impf-(Vakzinations-) protokolle beim malignen Melanom eine sehr interessante therapeutische Möglichkeit, die derzeit weltweit an verschiedenen Orten geprüft wird. Die neuen Erkenntnisse darüber, wie Antigene präsentiert werden, und das Verständnis der Rolle, die dendritische Zellen bei der Entstehung einer effektiven Immunantwort spielen, haben große Hoffnungen erweckt.

Dendritische Zellen lassen sich aus dem Blut gewinnen, indem weiße Blutkörperchen (Monozyten) isoliert und mittels eines Zytokin-Cocktails zur Ausreifung gebracht werden. Nach sieben bis zehn Tagen sind diese Zellen bestens präpariert, T-Zellen zu stimulieren. Um nur ganz bestimmte – gegen den speziellen Tumor gerichtete – T-Zellen mit zytotoxischer Aktivität zu stimulieren, werden die dendritischen Zellen mit den melanomassoziierten Peptiden beladen. Es ist heute möglich, diese Peptide synthetisch herzustellen und in der Zellkulturschale auf die dendritischen Zellen zu laden, so, wie es natürlicherweise etwa in der Haut geschieht. Nach Injektion der so "aufgerüsteten" dendritischen Zellen in die Haut wandern diese – wie es ihre natürliche Aufgabe ist – in den benachbarten Lymphknoten.

Im Lymphknoten erfolgt die eigentliche Präsentation: Das Antigen – in diesem Fall das melanomassoziierte Peptid – wird den "zuständigen" T-Zellen gezeigt. Erkennen die T-Zellen das Antigen, vermehren sich speziell diejenigen T-Zellen, die das präsentierte Antigen erkannt haben. Die Folge: viele antigenerkennende T-Zellen werden aus dem Lymphknoten ausgeschwemmt. Diese Zellen erreichen nun über die Zirkulation auch in anderen Körperregionen versteckt liegende Melanomzellen. Sie werden von den speziell "geschulten" T-Zellen erkannt und durch Zytolyse entfernt.

Dieses Konzept wurde in einer ersten klinischen Studie in Zusammenarbeit mit der Universitätsklinik Zürich geprüft. Dazu sind Melanompatienten in weit fortgeschrittenen Krankheitsstadien mit ausgedehnter Metastasierung und zuvor fehlgeschlagenen anderen Therapien mit beladenen dendritischen Zellen immunisiert worden. Erste Ergebnisse wurden im Jahr 1998 in der Zeitschrift Nature Medicine veröffentlicht. Bis heute sind nahezu 40 Patienten behandelt worden. Dabei konnten bei geringen Nebenwirkungen bereits einzelne deutliche Tumorregressionen einschließlich kompletter Tumorrückbildungen beobachtet werden. Es konnte gezeigt werden, daß die erhofften Immunantworten tatsächlich zu erzielen sind. Allerdings sprachen nicht alle Patienten auf diese Therapie an. Derzeit wird intensiv daran gearbeitet zu verstehen, warum diese Patienten nicht auf die Behandlung angesprochen haben, um die Therapie mit dendritischen Zellen weiter zu verbessern. Als Möglichkeiten, daß Tumorzellen einer spezifischen Immunantwort entkommen, ließen sich verschiedene Mechanismen nachweisen, unter anderem das "Abschalten" des zuvor auf der Zelloberfläche ausgebildeten Tumorantigens oder der Verlust des präsentierenden HLA-Moleküls. Ab Beginn des Jahres 1999 ist eine größere Therapiestudie geplant. Sie soll erstmals zeigen, daß eine spezifisch immunologische Therapie in ihrer Wirksamkeit mit herkömmlichen Chemotherapien vergleichbar ist. Diese experimentelle Therapieform ist damit die derzeit am weitesten entwickelte, spezifische Immuntherapie.

Eine andere Form der "Krebsimpfung" beruht auf der Verabreichung von nackter DNA (DNA = die Erbsubstanz Desoxyribonukleinsäure). Dazu stellt man molekularbiologische Konstrukte her, welche die genetische Information für die zuvor genannten Peptide beinhalten. Diese molekularbiologischen Konstrukte werden als nackte DNA in den Muskel injiziert. Die Peptide werden daraufhin über längere Zeit produziert. Dies führt zu einer starken T-Zellantwort und zur Produktion von Antikörpern, weiteren wichtigen Elementen des Immunsystems. Die Evaluierung derartiger Vakzinierungsprotokolle ist beim malignen Melanom noch auf das Tiermodell beschränkt. Mit ersten Anwendungen ist in den nächsten fünf Jahren zu rechnen.
Unabhängig von den Möglichkeiten, die aus der Anwendung nackter DNA resultieren, werden in der Grundlagenforschung weitere Therapieansätze für die Klinik vorbereitet. Die meisten zielen auf die Auslösung einer starken Immunantwort, insbesondere auf die Induktion zellzerstörender T-Lymphozyten.

Die Tumorimmunologie hat im letzten Jahrzehnt einen deutlichen Aufschwung erfahren. Dieser Aufschwung begann mit der Identifikation von Molekülen auf Tumorzellen, die vom menschlichen Immunsystem erkannt werden. Parallel dazu haben es die Erkenntnisse über die Arbeitsweise des Immunsystems ermöglicht, neue Strategien zu erarbeiten, um Tumoren zu bekämpfen. Dabei bleibt jedoch zu bedenken, daß die Tumorentstehung und das Tumorwachstum außerordentlich komplexe Vorgänge sind, die therapeutisch nur schwer anzugehen sind. Darüber hinaus sind Tumorzellen "lebende Organismen", von denen viele sehr gut in der Lage sind, eigene Strategien zu entwickeln, um der körpereigenen Abwehr zu entkommen. Diese Situation ist besonders ausgeprägt bei weit fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Idealerweise sollten die Patienten möglichst frühzeitig, zum Beispiel nach der Entfernung des Primärtumors, vorbeugend im Sinne einer "Schutzimpfung" behandelt werden. Daß dieser alte Traum der Tumorimmunologen tatsächlich wahr werden könnte, erscheint jetzt erstmals realistisch.

Autor:
Prof. Dr. Dirk Schadendorf
Klinische Kooperationseinheit für Dermatoonkologie an der Hautklinik des Klinikums Mannheim, Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg, Theodor-Kutzer-Ufer, 68135 Mannheim,
Telefon (0621) 38 32 12 6