Funktionen des Alzheimer-Schlüsselproteins APP

Das Protein APP spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit. Wenig bekannt ist jedoch über seine Bedeutung für die Kommunikation von Nervenzellen im Gehirn gesunder Menschen. Eine neue interdisziplinäre Transregio-Forschergruppe beschäftigt sich mit den „Physiologischen Funktionen der APP-Genfamilie im zentralen Nervensystem“. Dabei geht es sowohl um die Bedeutung des Proteins für Lernen und Gedächtnis als auch um ein besseres Verständnis der APP-Funktionen, um neue Alzheimer-Therapieansätze entwickeln zu können. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert die Forschergruppe über einen Zeitraum von drei Jahren mit insgesamt 1,96 Millionen Euro. Sprecherin ist Prof. Dr. Ulrike Müller von der Universität Heidelberg.

Alzheimer wird ausgelöst durch Ablagerungen unlöslicher Eiweißbestandteile im Gehirn, die in der Umgebung von Nervenzellen sogenannte Plaques bilden. Hauptbestandteil ist das β-Amyloid-Peptid, das die Nervenzellen schädigt bis sie absterben. Dieses kleine Eiweißmolekül entsteht durch enzymatische Spaltung aus seinem wesentlich größeren Vorläufer, dem Amyloid-Prekursor-Protein (APP). Die normalen zellbiologischen und physiologischen Funktionen von APP und seinen Spaltprodukten sind bisher weitgehend unbekannt. Dabei wird APP in fast allen Zellen des Gehirns produziert, vor allem in Regionen, die für die Gedächtnisbildung wichtig sind.

Ziel des Forschungsverbundes ist es, mit einem interdisziplinären Ansatz die physiologischen Funktionen von APP von der molekularen Ebene bis hin zu seiner Rolle im intakten Nervensystem zu verstehen. „Wir wollen die Bedeutung von APP und seiner Spaltprodukte für die Bildung und Funktion von Synapsen, insbesondere für Lernen und Gedächtnis, untersuchen“, erläutert Prof. Müller vom Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie. Außerdem werden die Wissenschaftler untersuchen, welche Rolle APP und verwandte Proteine bei der Verhinderung der Schädigung von Nervenzellen oder deren Regeneration spielen. „Nach wie vor gibt es für Alzheimer keine ursächliche Therapie. Ein besseres Verständnis der physiologischen APP-Funktionen ist daher unerlässlich, um neuartige Therapieansätze zu entwickeln“, so Prof. Müller.

Die Forschergruppe „Physiologische Funktionen der APP-Genfamilie im zentralen Nervensystem“ besteht aus sieben Wissenschaftlerteams. Beteiligt sind Forscher der Universitäten Heidelberg, Frankfurt und Mainz sowie der Technischen Universitäten Kaiserslautern und Braunschweig. An der Ruperto Carola wirken zwei Arbeitsgruppen der Biowissenschaften mit: Das Wissenschaftlerteam um Prof. Müller analysiert anhand genetisch veränderter Mausmodelle die Rolle der APP-Genfamilie im Zentralnervensystem. In einem gemeinsamen Projekt mit Prof. Dr. Thomas Deller von der Universität Frankfurt beschäftigt sich Prof. Müller mit der Rolle von APP für neuronale Regenerationsprozesse nach einer Schädigung des Zentralnervensystems. Die Arbeitsgruppe von Dr. Klemens Wild untersucht am Biochemie-Zentrum der Universität Heidelberg mittels Röntgenstrukturanalyse die räumliche Struktur von APP. An der Medizinischen Fakultät Heidelberg geht das Team von Prof. Dr. Andreas Draguhn der Frage nach, welche Funktion APP für die synaptische Kommunikation in neuronalen Netzen hat. Die Arbeiten sind am Institut für Physiologie und Pathophysiologie angesiedelt.

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