Molekulare Sortiermaschinen bringen Membranproteine an die Zielmembran

Kristallstruktur des Get1-Rezeptors (orange und rot) im Komplex mit dem Get3-Dimer (blau und grün). Die Vergrößerung zeigt, dass sich Get1 wie ein Keil zwischen die beiden Get3 Moleküle schiebt und die Schließung des Dimers blockiert.

Der zielgerichtete Transport von zellulären Proteinen in oder durch eine Membran ist für alle Zellen lebensnot­wendig, da viele Proteine während oder nach ihrer Synthese an einen anderen Bestimmungs­ort gebracht werden müssen. Die Proteinsortierung stellt daher besonders für eukaryontische Zellen mit ihrer Vielzahl an mem­bran­umschlossenen Organellen eine logistische Herausforderung dar. Komplexe Sortier- und Transportmaschinen sor­gen dafür, dass Proteine an den richtigen Bestimmungsort in der Zelle gelan­gen. Beim Sortierungsprozess hel­fen Signalsequenzen, die wie eine Art „Postleitzahl“ von spezifischen Maschinen erkannt werden. Einen bislang un­be­kannten Teil der Mechanismen konnten Wissenschaftler der Universität Heidelberg zusammen mit Forschern aus Frank­furt und Harvard (USA) entschlüsseln. In der neuen Studie wurde die Sortierung und Insertion von Mem­bran­proteinen untersucht, deren Signalsequenz am Ende des Proteins liegt. Diese sogenannten „tail anchored“ (TA) Membranproteine sind an entscheidenden zellulären Prozessen beteiligt, wie zum Beispiel der Membran­fusion oder dem Zelltod. Die Forschungsergeb­nis­se wurden in „Science“ veröffentlicht.

„Die Komponenten für die Insertion der TA-Membranproteine konnten vor kurzem identifiziert werden. Weitge­hend unbekannt war jedoch, wie die Maschinen für die Erkennung und den Transport dieser Proteine arbeiten“, sagt Prof. Dr. Irmgard Sinning vom Biochemie-Zentrum der Universität Heidel­berg. Den zugrunde­liegenden mole­kularen Mechanismus konnte die Arbeitsgruppe von Prof. Sinning jetzt in enger Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Volker Dötsch von der Goethe-Universität Frankfurt und Prof. Dr. Vlad Denic von der Universität Har­vard ent­schlüs­seln. Im Mittelpunkt der interdisziplinären Untersuchungen steht der sogenannte Get-Weg. Dabei steht „Get“ für „guided entry of tail-anchored membrane proteins“ – einen speziellen Transportweg für die Familie der TA-Membranproteine zum endoplasmatischen Retikulum (ER).

Die zentrale Komponente des Get-Weges ist das Get3-Protein, eine dimere ATPase, die die Energie der ATP-Spal­tung für die Insertion der TA-Membranproteine nutzt. Um den Insertionsprozess am ER entschlüsseln zu können, haben die Wissenschaftler in ihrer Studie struktur­biolo­gische Untersuchungsmethoden – die Proteinkristallo­gra­phie und die NMR-Spektroskopie – mit bio­che­mischen und zellbiologischen Ansätzen verknüpft. Erstmals konnten die Wissenschaftler die Funktion von zwei Rezeptorproteinen – Get1 und Get2 – klären. Hochauf­gelöste Kris­tallstrukturen von verschiedenen Reaktionsintermediaten zeigen, dass der Get3-Dimer an diese Rezeptoren bindet und sich dabei schrittweise öffnet. Dadurch wird eine kontrollierte Insertion des TA-Proteins ermöglicht. Ein erstes Modell der rezeptor-unterstützten Mem­braninsertion konnte erstellt werden, das jetzt die Grundlage für weitere Studien bildet. Die Untersuchungen wurden durch den Sonderforschungsbereich „Dynamik makromolekularer Komplexe im bio­synthetischen Transport“ (SFB 638) der Universität Heidelberg gefördert. Wichtig für die Forschungsarbeiten war dabei die Protein­kristal­lisationsplattform, die vor kurzem am Biochemie-Zentrum mit Unterstützung durch den Exzellen­zcluster „CellNetworks“ der Ruperto Carola eingerichtet werden konnte.

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Originalveröffentlichung:
Stefer, S., Reitz, S., Wang, F., Wild, K., Pang, Y.Y., Schwarz, D., Bomke, J., Hein, C., Löhr, F., Bernhard, F., Denic, V., Dötsch, V. & Sinning, I.: Structural Basis for TailAnchored Membrane Protein Biogenesis by the Get3Receptor Complex, Science Online, 30 June 2011, DOI: 10.1126/science.1207125.

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