Tausendfache Geruchsfänger

Hunde verblüffen immer wieder mit ihrer geradezu unheimlichen Riechfähigkeit. Sie folgen Geruchsfährten über lange Strecken, erschnüffeln Substanzen in scheinbar fest verschlossenen Behältern – sogar, ob ein Mensch krank ist oder Angst hat, können Hunde riechen.

Ein Hund, der seinen Rundgang durch die Nachbarschaft macht, gleicht einem Menschen, der neugierig die Zeitung liest: Was gibt es Neues? Wer ist unterwegs? Was ist passiert? All diese komplexen Informationen sind dem Hund zugänglich, weil er chemische Signale dechiffriert, die er auf Wegen, an Bäumen und Laternen findet. Dem Menschen ist diese Erlebniswelt versperrt, wohl deshalb, weil er sich seine Informationen über das soziale Umfeld vor allem visuell beschafft. Gegenüber dem Sehen hat das Riechen beim Menschen an Bedeutung verloren. Doch auch die Nase des Menschen ist ein leistungsfähiges Sinnesorgan, das höchst komplexe Duftmischungen erkennen und zum Gehirn weiterleiten kann. 

Was auf molekularer Ebene geschieht, wenn Menschen und andere Säugetiere riechen, ist in den vergangenen 20 Jahren vor allem an Ratten und Mäusen erforscht worden. Diese Tiere haben ein ausgezeichnetes Riechvermögen, und sie können sowohl mit molekularbiologischen als auch mit verhaltensbiologischen Methoden untersucht werden. Unsere von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Wissenschaftlergruppen im Interdisziplinären Zentrum für Neurowissenschaften der Universität Heidelberg interessiert, wie das Riechsystem Informationen verarbeitet. Dazu messen wir bestimmte Leistungen des Riechsystems, etwa das Unterscheiden von Duftstoffen oder die Geschwindigkeit der Geruchserkennung, und versuchen herauszufinden, welche molekularen Mechanismen sich während dieser sensorischen Leistungen in den Nervenzellen (Neuronen) des Riechsystems ereignen.

Die Riechzellen in der Nase sind die erste Ebene des Riechsystems. Riechzellen detektieren Duftstoffe in der Atemluft, und sie erzeugen elektrische Signale, die das Gehirn zur Geruchswahrnehmung verwenden kann. Die Lage von Nasenhöhle und Gehirn bei einer Maus, die chemosensorischen Organe der Nasenhöhle und die Riechsinneszellen im Nasenepithel zeigt die Abbildung auf Seite 6 links. In der Nasenhöhle finden sich mehrere chemosensorische Organe, mit denen die Tiere ihre Umwelt erfassen. Das größte dieser Organe ist das Riechepithel (olfaktorisches Epithel) im hinteren Bereich der Nasenhöhle. Das Epithel bedeckt ein kompliziertes System aus Strömungskörpern und erreicht dadurch eine sehr große Gesamtfläche. Das Riechepithel ist der einzige Ort des Körpers, wo Neurone durch die Oberfläche hindurch zur Außenwelt gelangen: Die Riechzellen (olfaktorische Rezeptorneurone) schieben dazu ihre Dendriten (kurze Fortsätze) bis zur Gewebeoberfläche und strecken einen Schopf feiner Sinneshärchen, sogenannte chemosensorische Cilien, aus der Oberfläche heraus. Ein einzelnes Cilium hat einen Durchmesser von circa 0,1 Mikrometer. An diese feinen Härchen binden Duftstoffe, wodurch eine Reaktionskette ausgelöst wird, die letztlich zu einem elektrischen Signal führt. Über die langen Fortsätze (Axone) der Riechzellen werden die elektrischen Signale an die erste Verarbeitungsstelle im Gehirn geleitet. Das ist der Riechkolben oder „Bulbus olfactorius“.

Die Riechzellen sind in der Nasenhöhle ständig der Außenwelt ausgesetzt. Das scheint ihnen allerdings nicht gut zu bekommen, denn sie sterben schon nach wenigen Wochen ab und werden durch neue Riechzellen ersetzt. Das Riechepithel ist damit eines der wenigen Nervengewebe, das sich ständig aus Stammzellen erneuert. 

Die Frage, die wir uns stellen, lautet: Wie wird aus einer chemischen Information (Duftstoff) ein elektrisches Signal? Kurz: Wie funktioniert eine Riechzelle?

In die Membran der Cilien von Riechzellen sind spezielle Rezeptorproteine eingelagert. Damit werden Duftstoffe detektiert: Die Duftstoffe binden an die Rezeptoren und aktivieren die Riechzelle. Eine Ratte verfügt über 1200 verschiedene Rezeptorproteine, Hunde besitzen 900 und Menschen 380. Eine sehr große Genfamilie – die weitaus größte Genfamilie im Erbgut der Säugetiere – stellt die Informationen für den Bau der Rezeptorproteine durch die zuständigen zellulären Proteinproduktionsstätten bereit. Nahezu jedes Chromosom enthält Bereiche mit mehreren Duftstoffrezeptor-Genen, sogenannte Gencluster (siehe Grafik auf Seite 6 rechts). All diese Gene entstammen vermutlich einem einzigen Duftstoffrezeptor-Gen. Sie haben sich im Laufe der Evolution fast über das gesamte Erbgut (Genom) ausgebreitet. Als Motor für diesen Prozess wirkt ein Selektionsvorteil, den die große Rezeptorvielfalt mit sich bringt: das Erkennen und Unterscheiden von Gerüchen. 

Erst bei den Primaten hat die Auffächerung der für das Riechen zuständigen Gene aufgehört. Während der Entstehungsgeschichte der Menschen ist schließlich ein Großteil der Duftrezeptor-Gene (52 Prozent) zu funktionslosen Pseudogenen verkommen, und es scheint, dass unsere Riechwahrnehmung umso mehr an Bedeutung verloren hat, je wichtiger das Sehen – insbesondere das Farbensehen – für unsere Wahrnehmung wurde. 

Ein großes Rätsel der Riechforschung ist, wie die für die Duftstoffrezeptoren zuständigen Gene reguliert werden. In jeder Riechzelle wird nämlich nur ein einziges Dufstoffrezeptor-Gen aktiviert – die vielen hundert anderen Gene kommen gar nicht zum Zug. Wie aber wird das Gen ausgesucht, dessen Information abgelesen werden soll? Und wie werden die an- deren Dufstoffrezeptor- Gene desselben Chromosoms und die Gene auf den anderen Chromosomen blockiert?

Diese Grundfragen des Richens sind noch immer unbeantwortet. Was wir wissen ist, dass jede Riechzelle nur einen einzigen Typ von Duftstoffrezeptoren ausbildet. Da jeder Rezeptortyp ein anderes Spektrum von Duftstoffen bindet, reagiert auch die Riechzelle nur auf bestimm- te Duftstoffe, auf andere aber nicht. Doch nicht nur für die Riechzelle als solche, sondern auch für das geordnete Verkabeln der Riechzellenfortsätze mit dem Gehirn sind die Duftstoffrezeptoren wichtig: Die Axone aller Riechzellen, die den gleichen Rezeptortyp tragen, werden im Riechkolben zusammengeführt (siehe Abbildung auf Seite 7 links) und mit den gleichen weiterführenden Neuronen, den „Mitralzellen“, verschaltet. Jede Mitralzelle wird damit zuständig für das Weitergeben sensorischer Informationen, die von Riechzellen gleicher Selektivität geliefert werden. Das Zusammenführen dieser Informationen lässt im Riechkolben eine räumliche Abbildung des Geruchs entstehen: Jeder Geruch erzeugt ein einzigartiges Aktivitätsmuster der Mitralzellen. Nach unserer heutigen Vorstellung wird dieses Muster vom Gehirn selektiert und zu einer Geruchswahrnehmung verarbeitet.

Damit dies geschehen kann, müssen aus chemischen Reizen elektrische Signale werden. Auch dabei kommt den Duftstoffrezeptoren eine Schlüsselrolle zu. Wenn sie von einem Duftstoff aktiviert werden, folgt eine Kaskade weiterer Signale: Zunächst wird ein weiteres Protein aktiviert, die „Adenylatzyklase“ in der Cilienmembran der Riechzelle. Daraufhin entsteht in den Cilien ein Botenstoff, cAMP. Damit ist das Signal von außen, von der Atemluft, in das Innere der Cilien geleitet worden. Was danach geschieht, ist erst in groben Zügen bekannt: Es öffnen sich zwei Arten von Ionenkanälen, die einen lassen Kalzium in die Cilien einströmen, die anderen leiten Chlorid aus den Cilien heraus. Dies führt zur elektrischen Erregung der Riechzelle, die sodann ein elektrisches Signal an ihre Mitralzelle schickt. Bei der hier geschilderten Abfolge von Reaktionen handelt es sich um ein einfaches Arbeitsmodell, das uns hilft, Experimente zu planen und Ergebnisse zu interpretieren. In Wirklichkeit sind an dem gesamten „Signaltransduktionsprozess“ sehr viel mehr Komponenten beteiligt. Die Wechselwirkung all dieser Komponenten gewährleistet die Funktion der Riechzelle. Und genau diese Komponenten gilt es zu verstehen, will man verstehen, wie eine Riechzelle arbeitet.

Um mehr darüber zu erfahren, haben wir zunächst Inventur gemacht und festgestellt, welche Proteine eigentlich in den Cilien vorhanden sind. Gemeinsam mit den Wissenschaftlern des proteinanalytischen Zentrallabors im Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg haben wir nicht nur untersucht, welche Proteine sich in den Cilien finden lassen, sondern auch, welche Rolle sie während des Transduktionsprozesses spielen. Dabei ist ein kompliziertes Netzwerk von mehreren hundert Proteinen zu Tage getreten. Sie alle sind an der Feinregulation der Signaltransduktion beteiligt. Darüber hinaus haben wir in den Cilien eine Reihe von Proteinen gefunden, die Schadstoffe aus der Atemluft unschädlich machen. Solche „Biotransformations-Proteine“ brauchen Riechzellen, um in ihrer ungeschützten Lage an der Körperoberfläche wenigstens einige Wochen lang überleben zu können.

Die Cilien der Riechzellen, das zeigen unsere Untersuchungen, sind hoch spezialisierte Organellen, die fähig sind, chemische Reize in elektrische Signale umzuwandeln. Doch welche Proteine genau sind es, die das sensorische Signal verarbeiten? Wir versuchen diese Frage zu beantworten, indem wir alle beteiligten Proteine identifizieren und anschließend herausfinden, wie sich diese Proteine gegenseitig kontrollieren. Die-ser biochemische Ansatz führt zu immer detaillierteren molekularen Funktionsmodellen, anhand derer man die Vorgänge in den Cilien aufschlüsseln kann. Ein zweite grundlegende Frage ist, wie die Riechzelle auf einen Geruchsreiz reagiert. Dies untersuchen wir mithilfe elektrophysiologischer Methoden. Die elektrischen Signale der Riechzellen werden dazu mit Mikroelektroden abgeleitet und auf dem Bildschirm sichtbar gemacht. Besonders interessant ist es, die Ionenkanäle zu erforschen, die sich öffnen, wenn Riechzellen stimuliert werden und der Botenstoff cAMP in den Cilien auftritt. Diese Ionenkanäle zu charakterisieren, ist ein zentraler Aspekt unserer Forschung.

Riechzellen sind nur die Sensoren des Riechsystems. Die Analyse der Geruchsinformation, das Wiedererkennen bekannter Düfte sowie die Planung und Ausführung sinnvoller Verhaltensmuster aufgrund der Geruchsinformation – all das sind Leistungen des Gehirns. Es ist deshalb von entscheidender Bedeutung, dass sich in Heidelberg gleich mehrere Arbeitsgruppen mit der Frage beschäftigen, wie das Gehirn Geruchsinformationen verarbeitet. Denn die Funktion einer Riechzelle ist erst dann gänzlich zu verstehen, wenn wir die Rolle, die sie im gesamten Wahrnehmungsprozess spielt, kennen und wenn wir wissen, wie die Signale der Riechzellen im Gehirn verarbeitet werden.