Verhängnisvolle Signale
Ein molekularer Schalter wacht über das Wohl und Wehe von Leberzellen
von Nadja Meindl-Beinker und Steven DooleyDie Leber ist das größte, wichtigste und komplexeste Stoffwechselorgan des Körpers. Sie erfüllt mehr als 500 unterschiedliche, zum Teil überlebenswichtige Aufgaben: Sie speichert beispielweise Nährstoffe, sie synthetisiert Proteine und baut Giftstoffe ab. Fortwährender Alkoholmissbrauch schädigt die Leber und zählt zu den häufigsten Ursachen chronischer Lebererkrankungen: In Deutschland waren durch Alkohol verursachte Lebererkrankungen im Jahr 2005 die zehnthäufigste Todesursache von Männern.
Die krankhaften Veränderungen der Leber beginnen als Leberverfettung und -entzündung. Während des weiteren Krankheitsverlaufs wird hoch spezialisiertes Lebergewebe durch funktionsuntüchtiges Bindegewebe (Fibrose) ersetzt. Dabei vergrößert sich die Leber zunächst, bevor sie mit höckeriger und knotiger Oberfläche schrumpft und verhärtet (Zirrhose). Die Folge ist ein dramatischer Funktionsverlust des Organs. Häufig entsteht auf dem Boden einer Leberzirrhose ein bösartiger Leberzellkrebs. Er zählt weltweit zu den fünf häufigs-ten Tumorerkrankungen bei Männern.
Die hepatische Fibrogenese, das krankhafte Vermehren von Bindegewebe in der Leber, ist ein entscheidender Schritt auf dem Weg zu Leberzirrhose oder Leberzellkrebs. Das Erforschen der zellulären und molekularen Mechanismen, die eine Fibrose begünstigen, ist von großer Bedeutung, um neue diagnostische Tests und Medikamente zu entwickeln.
Herkömmlich werden Ultraschall- und Blutuntersuchungen eingesetzt, um Lebererkrankungen zu diagnostizieren. Auch Messungen der Lebersteifheit, sogenannte Fibroscans, können erfolgreich eingesetzt werden. Goldstandard der Diagnose ist jedoch nach wie vor die Gewebeentnahme (Biopsie). Doch auch sie kann, vor allem in frühen Stadien, nicht garantieren, dass eine Schädigung der Leber erkannt wird. Um den Grad der Leberschädigung zu bestimmen und eine Risikovorhersage für den einzelnen Patienten vornehmen zu können, ist es erforderlich, die Diagnosemethoden weiterhin zu verbessern. Nur so lassen sich auch die Behandlungserfolge vergrößern.
Die Leber kann sich unter bestimmten Umständen sehr gut regenerieren. Dennoch muss man sich vor Augen führen, dass die Lebertransplantation die derzeit einzige Methode ist, ein Leberversagen zu behandeln. Es endet ansonsten mit dem Tod des Betroffenen. Aufgrund der hohen Regenerationsfähigkeit ist es meist ausreichend, eine Leberhälfte zu transplantieren. Das macht Lebendspenden von Familienangehörigen oder anderen passenden Spendern möglich. Spenderorgane sind jedoch grundsätzlich nur begrenzt verfügbar.
Es besteht deshalb ein großer Bedarf an neuen Therapien. Für deren Entwicklung ist es erforderlich, die molekularen Mechanismen, die einer Lebererkrankung zugrunde liegen, detailliert zu erforschen. Das ist das Ziel unserer Arbeitsgruppe „Molekulare Alkoholforschung“ in der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg.
Die Leber besteht zu rund 60 bis 70 Prozent aus Leberzellen (Hepatozyten) und zu circa 30 bis 40 Prozent aus Zellen unterschiedlicher Herkunft, beispielsweise Gallengangepithelzellen, Fibroblasten, Kupffer-Zellen, sinusoidalen Endothelzellen, lebereigenen natürliche Killerzellen und hepatischen Sternzellen (hepatic stellate cells, HSCs). Alkohol schädigt das komplexe Organ auf zwei Wegen
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Die Leber kann durch verschiedene Faktoren (gelbe Box) geschädigt werden, mit die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen aber ist chronischer Alkoholmissbrauch. Untersucht man das Lebergewebe mikroskopisch, zeigt sich die fortschreitende Schädigung bis hin zum Leberzellkarzinom (HCC).
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1. Er lässt die Lipopolysaccharid-Spiegel im Blut ansteigen. Lipopolysaccharide (LPS) sind ein Bestandteil der Zellwand von Bakterien, sie zählen zu den stärksten entzündungsverursachenden Substanzen. Lipopolysaccharide binden an spezielle Rezeptoren, die natürlicherweise auf der Oberfläche von Kupfferzellen und hepatischen Sternzellen vorkommen. Das aktiviert die Sternzellen und bewirkt deren Umwandlung in sogenannte myofibroblastenartige Zellen (Myofibroblasten). Aktivierte Sternzellen setzen zudem Botenstoffe frei, welche die Kupfferzellen der Leber dazu anregen, ihrerseits entzündungsfördernde Botenstoffe zu produzieren. Das lockt entzündungsbegünstigende (inflammatorische) Zellen an. Botenstoffe, die von den inflammatorischen Zellen, den Kupfferzellen und den aktivierten Sternzellen freigesetzt werden, verstärken zusätzlich die Umwandlung von Sternzellen in Myofibroblasten. Myo- fibroblasten synthetisieren extrazelluläre Matrix, eine aus verschiedenen Komponenten bestehende, zwischen die Zellen eingelagerte Grundsubstanz. Aus ihr entwickelt sich das Narbengewebe. Während diese Prozesse bei der Wundheilung wichtig sind, um die Funktion des gesamten Organs zu erhalten, schädigen sie die Leber umso stärker, je länger sie anhalten.
2. Bislang wurden die Sternzellen nahezu exklusiv als Ausgangszellen für die matrixproduzierenden Myofibroblasten angesehen. Unsere Daten und die anderer Arbeitsgruppen belegen neuerdings, dass auch andere Leberzellen, etwa die Gallengangepithelzellen und sogar die Leberzellen selbst, aktiv zur Vernarbung des Lebergewebes beitragen.
3. Der Alkohohl schädigt unmittelbar das Funktionsgewebe, das Parenchym, der Leber. Und zwar durch sogenannte reaktive Sauerstoffspezies. Wenn der Alkohol in die Leber gelangt, wird er von Enzymen abgebaut. Die dabei entstehenden Abbauprodukte versetzen die Zelle in einen sogenannten oxidativen Stress, der die Leberzellen schädigt. Sie sterben ab. Dabei werden Botenstoffe frei, die den Prozess der hepatischen Fibrogenese antreiben, die entstehende Wunde wird durch Bindegewebe ersetzt und vernarbt.
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Chronischer Alkoholkonsum schädigt die Leber auf zwei Wegen: Zum einen schütten die Leberzellen selbst aufgrund alkoholabhängiger biochemischer Veränderungen Botenstoffe aus, die Entzündungen und funktionsloses Bindegewebe entstehen lassen (zellulärer Ethanol-Effekt), zum andern wirken reaktive Sauerstoffspezies unmittelbar auf die Leberzellen ein und verändern sie (direkter Ethanol-Effekt).
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4. Der „Transforming Growth Factor“, kurz TGF-ß, ist der wichtigste Botenstoff der hepatischen Fibrogenese. Er vermittelt natürlicherweise viele zelluläre Prozesse und ist beispielsweise an der Zellteilung oder an der Spezialisierung von Zellen beteiligt. Auch am sogenannten programmierten Zelltod (Apoptose), dem „Freitod“ von Zellen nach irreversiblen Schädigungen, spielt der Botenstoff eine Rolle.
In der gesunden Leber kommt TGF-ß so gut wie nicht vor. In einer Leber, die von Alkohol oder anderen Noxen geschädigt ist, wird der Botenstoff zunächst als „good guy“ im Rahmen eines Wundheilungsprozesses aktiviert – in der akuten Situation ist dies eine organerhaltende Notwendigkeit.
TGF-ß bindet an der Oberfläche von Leberzellen an einen Komplex von Rezeptormolekülen und aktiviert mehrere Signalwege (detaillierte Darstellung in der Grafik oben). Die wichtigsten sind die sogenannten Smad-Signalwege. Sie enden mit dem Entstehen eines Proteinkomplexes, der die Aktivität zahlreicher Zielgene kontrolliert. Alternativ werden durch TGF-ß auch „Nicht-Smad-Signalwege“ aktiviert. Sie erweitern zusätzlich das Spektrum der physiologischen TGF-ß- Antworten.
Die auf diese Weise vervielfältigte Signalweiterleitung versetzt TGF-ß in die Lage, die Proteinzusammensetzung einer Zelle und damit deren Funktion grundlegend zu ändern. Wird die Leber durch Alkoholmissbrauch oder eine chronische Virusinfektion dauerhaft geschädigt, ist der TGF-ß-Signalweg in den Leberzellen dauerhaft aktiv: Der Botenstoff wird zum „bad guy“, der das Organ zunehmend vernarben lässt – das Kernproblem der hepatischen Fibrogenese.
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Der Botenstoff TGF-ß ist für die Funktion der gesunden Leber unerlässlich, in der kranken Leber aber wird er zum „bad guy“. Er aktiviert Smad-abhängige (I-III) und Smad-unabhängige (IV) Signalwege. Dadurch werden Leberzellen schwer geschädigt.
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Der bei einer alkoholbedingten Lebererkrankung wichtigste medizinische Rat lautet, absolut auf Alkohol zu verzichten. Auch weitere Verhaltensregeln können den Verlauf chronischer Lebererkrankungen positiv beeinflussen: Die Patienten sollten auf Normgewicht, normale Blutfettwerte und strenge Diabeteseinstellung achten. Eine Lebererkrankung, die von Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Viren hervorgerufen ist, kann mit Virostatika behandelt werden. Die Therapie mit diesen virushemmenden Medikamenten ist bisher jedoch nur in gewissem Maße erfolgreich, da die Wirkstoffe die Viren nicht komplett eliminieren können. Man hofft, künftig sogenannte Add-On-Therapien einsetzen zu können, die entzündungshemmend oder antifibrogen wirken.
Neue molekular-therapeutische Ansätze, die geeignet sind, chronische Leberschäden zu behandeln, leiten sich aus dem detaillierten Verständnis der hepatischen Fibrogenese ab. Mögliche Angriffspunkte für neue Medikamente sind beispielsweise die Moleküle, die die Fibrogenese begünstigen. Eine Reduktion des oxidativen Stresses könnte mit Antioxidantien (Flavonoide, Tocopherol) erreicht werden. Die an der Fibrogenese beteiligten Zellbotenstoffe könnten mit geeigneten Wirkstoffen blockiert oder die Myofibroblasten eliminiert werden.
Als bedeutender, die Fibrogenese begünstigender Botenstoff ist TGF-ß das potenziell wichtigste Ziel molekularer Therapien. Verschiedene Strategien, den TGF-ß-Signalweg zu blockieren, werden derzeit bereits erprobt. Einige Ansätze verfolgen das Ziel, die TGF-ß-Rezeptoren oder die Akvitität der TGF-ß-Rezeptor-Kinase, eines wichtigen in der Signalkette aktiven Enzyms, zu hemmen. Auch eine Blockade der Smad-Signalwege, durch physiologische Gegenspieler (etwa Smad 7) ist denkbar. Mit dem Antagonisten Smad 7 ist es uns kürzlich in einem gentherapeutischen Ansatz gelungen, den Verlauf der Fibrogenese bei Ratten und Mäusen mit Leberfibrose zu verlangsamen.
Wenn die bisherigen vorklinischen Studien weiterhin erfolgreich verlaufen, ist geplant, den medizinischen Nutzen einer TGF-ß-Blockade auch beim Menschen zu bewerten. Möglicherweise erwachsen aus der Hemmung der TGF-ß-Effekte neue Maßnahmen, um chronische Lebererkrankungen effektiv zu behandeln.
Dabei darf man die überlebenswichtige Aufgabe des „good guy“ TGF-ß bei der Heilung akuter Leberschäden nicht außer Acht lassen. Es ist wichtig, genau zu wissen, zu welchem Zeitpunkt des Krankheitsverlaufs die Hemmung des TGF-ß-Signalwegs erfolgen muss und in welcher Dosis ein Hemmstoff verabreicht werden darf. Diese beiden wichtigen Aspekte sind Schwerpunkte unserer Arbeit.
Das weitere Aufschlüsseln der verzweigten TGF-ß-Signalwege und deren Zuordnung zu krankheitsbegüns-tigenden Schritten verspricht weitere neue diagnostische und therapeutische Ansätze. Im Idealfall könnten patientenspezifische diagnostische Marker identifiziert und eine auf jeden einzelnen Patienten individuell zugeschnittene Therapie entwickelt werden (personalisierte Medizin).
Langfristiges Ziel unserer Forschungsarbeiten ist es, Lebererkrankten eine Heilungs- und Überlebenschance zu geben und ihnen zu einem gesunden Leben zu verhelfen.
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Kontakt: steven.dooley@med.ma.uni-heidelberg.de
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