Mit schweren Ionen gegen Krebs

Im Dezember 1997 hat in Deutschland nach Jahren intensiver Vorarbeiten die Bestrahlung von Krebspatienten mit schweren Ionen begonnen. Seither wurden am europaweit einzigen Teilchenbeschleuniger der Gesellschaft für Schwerionenforschung in Darmstadt 42 Patienten behandelt. Sie litten an Tumoren, die gegenüber der herkömmlich eingesetzten Strahlung sehr unempfindlich sind. Jürgen Debus und Michael Wannenmacher von der Radiologischen Universitätsklinik Heidelberg berichten von den aktuellen Ergebnissen und Perspektiven der Schwerionentherapie.

Die Bestrahlung von Krebspatienten mit schweren Ionen ist ein wichtiger Schritt in der Strahlentherapie, die neben Chirurgie und Chemotherapie zu den drei Grundpfeilern der Tumorbehandlung gehört. Von der Strahlentherapie sind nach wie vor große Fortschritte bei der Therapie von örtlich begrenzt wachsenden Tumoren zu erwarten. Eine verbesserte Behandlung dieser Tumoren ist von erheblicher Bedeutung: Rund ein Drittel derjenigen Krebspatienten, bei denen zum Zeitpunkt der Diagnose keine Fernmetastasen nachzuweisen sind, erliegen ihrer Erkrankung, obwohl die Geschwulst örtlich begrenzt ist und somit als potentiell heilbar gilt. Trotz intensiver Therapie gelingt es bei diesen Menschen nicht, das Wachstum der entarteten Zellen aufzuhalten.
Verbesserungen der lokalen Tumortherapie versprechen vor allem der Einsatz von Ionenstrahlen und effektivere Verfahren der Strahlapplikation. Ermutigt durch die guten klinischen Ergebnisse nach der Bestrahlung von Patienten mit Schwerionen in Berkeley, Kalifornien, in den Jahren 1957 bis 1992, plante man schon in den achtziger Jahren bei der Gesellschaft für Schwerionenforschung (GSI) einen technisch verbesserten Teilchenbeschleuniger zu errichten, der für Patientenbestrahlungen nutzbar ist. Im Rahmen des seit 1994 laufenden Gemeinschaftsprojektes mit der Radiologischen Universitätsklinik Heidelberg, dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, und dem Forschungszentrum Rossendorf bei Dresden (FZR) wurde am Schwerionensynchrotron (SIS) der GSI in Darmstadt schließlich eine medizinische Bestrahlungseinheit aufgebaut, die 1997 fertiggestellt werden konnte.
Was macht Schwerionen für die Strahlentherapie so attraktiv? Die Ionenstrahlung hat besondere physikalische Eigenschaften, durch die sie der herkömmlichen Photonenbestrahlung überlegen sind. Aufgrund ihrer größeren Masse durchqueren Schwerionen das Gewebe als geradlinig verlaufendes, scharf begrenztes Strahlenbündel. Die Belastung des Nachbargewebes durch seitliche Streuung ist deshalb nur gering. Außerdem haben Schwerionen eine definierte Reichweite im Gewebe. Bei Photonenstrahlen ist die Dosisabgabe in einer Tiefe von wenigen Zentimetern am größten und fällt dann kontinuierlich ab. Schwerionen hingegen entfalten erst am Ende ihrer Reichweite ihr Dosismaximum, den sogenannten Bragg-Peak. Danach kommt es zu einem steilen Dosisabfall auf nahezu null. Gesundes Gewebe, das hinter dem Tumor liegt, wird so kaum belastet. Durch die Überlagerung von Strahlen verschiedener Energien und Reichweiten kann der ursprünglich auf wenige Millimeter begrenzte Bragg-Peak verbreitert werden. Tumoren jeder Größe können so exakt überdeckt werden. Dadurch wird es möglich, die Dosis im Innern des Tumors im Vergleich zur Photonenbestrahlung deutlich zu erhöhen. Insgesamt steigt so die Wahrscheinlichkeit, den Tumor zu zerstören, während Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen am gesunden Gewebe abnehmen.
Schwerionen sind den Photonen aufgrund ihres wesentlich höheren Energieübertrags im Bragg-Peak auch in ihrer biologischen Wirksamkeit überlegen: Die Wahrscheinlichkeit, daß das Erbgut der Zelle aufgrund von Doppelstrangbrüchen in der DNS (Desoxyribonukleinsäure) geschädigt wird, ist erheblich größer. Genau dies ist die zentrale Voraussetzung für eine Strahlenschädigung, die zum Tod der bösartigen Zelle führen kann. Im Gegensatz zu Photonen – sie benötigen zur Fixierung eines von ihnen verursachten Strahlenschadens molekularen Sauerstoff – haben Schwerionen auch auf sauerstoffunterversorgte, sogenannte hypoxische Zellen, eine starke Wirkung. Dies ist ein wesentlicher Vorteil, denn in jedem Tumor gibt es hypoxische Areale, bei denen Photonenstrahlung wesentlich schlechter wirksam ist. Außerdem schädigen Schwerionen auch nicht-teilungsaktive Zellen stärker als Photonen. Eine Schwerionenbestrahlung kann deshalb auch langsam wachsende Tumoren mit geringem Zellteilungsindex erfolgreich behandeln. Die Schwerionen, die all diese physikalischen und biologischen Vorteile am besten auf sich vereinen, sind die Kohlenstoffionen. Sie kommen bei der GSI zum Einsatz.

Niemals zuvor erreichte Präzision

Den Wissenschaftlern ist es im Rahmen des Projektes gelungen, die Bestrahlungseinheit des Teilchenbeschleunigers in Darmstadt mit einer Reihe medizinphysikalischer Neuerungen zu verbessern. Weltweit erstmals wird hier das "intensitätsmodulierte Rasterscan-Verfahren" eingesetzt, mit dem sich die physikalischen Vorzüge der geladenen Teilchen optimal ausnutzen lassen. Das Tumorvolumen wird zunächst am Computer in einzelne Schichten gleicher Tiefe zerlegt, die danach vom Strahl rasterförmig abgetastet werden. Dabei verweilt der Strahl so lange auf einem Punkt, bis die zuvor berechnete Strahlen-Solldosis erreicht ist. Aufgrund der elektrischen Ladung von Schwerionen kann das Strahlenbündel im Magnetfeld seitlich ausgelenkt werden; die Reichweite der Bestrahlung wird durch die Strahlenergie am Beschleuniger reguliert. So kann jedes Tumorvolumen präzise mit jeder vorgegebenen Dosisverteilung bestrahlt werden. Auf diese Weise wird es möglich, die Dosisverteilung in niemals zuvor erreichter räumlicher Präzision an den Tumor anzupassen.
Darüber hinaus ist es möglich, die Lage des Strahls im Körper des Patienten während der gesamten Bestrahlungszeit zu überwachen. Diese "Online-Therapiekontrolle" ist ebenfalls eine weltweite Neuerung in der Teilchentherapie. Am Forschungszentrum Rossendorf (FZR) bei Dresden wurde hierfür ein moderndes bildgebendes Verfahren, die Positronen-Emissionstomographie (PET), weiterentwickelt. Auf seinem Weg durch das Gewebe hinterläßt der Ionenstrahl eine geringe Menge von Positronen, die Gammaquanten aussenden, sobald sie mit dem Gewebe wechselwirken. Diese können mit der PET-Kamera sichtbar gemacht und so mit der vorausberechneten Verteilung verglichen werden.

Computergesteuert Bestrahlungsplanung

Ein Sicherheitssystem überprüft die Intensität und die Position des Strahls pro Sekunde 10000 mal. Dies erhöht zusätzlich die Sicherheit des Patienten. Bei der kleinsten Abweichung wird die Bestrahlung innerhalb von einer halben Millisekunde gestoppt – 1000 mal schneller als ein Mensch im Reflex reagieren könnte.
Ein wesentlicher Aspekt bei der klinischen Anwendung ist es, die Tumorbiologie bei der Indikationsstellung zu berücksichtigen. Die strahlenbiologische Arbeitsgruppe um Professor Gerhard Kraft (GSI) hat hunderttausende von biologischen Proben bestrahlt, um eine bessere Kenntnis der biologischen Wirkung zu erhalten. Die Ergebnisse bildeten eine der Grundlagen, um bestimmte Tumorarten auszuwählen, bei denen man in klinischen Studien einen besonderen Vorteil erwartet. Schließlich konnte ein Modell entwickelt werden, das in der Lage ist, die biologische Effektivität der Ionen abzuschätzen. Wissenschaftler vom Forschungsschwerpunkt Radiologische Diagnostik und Therapie des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg konnten die Erkenntnisse aus ihrer nahezu 20jährigen medizinphysikalischen Forschung in das Projekt einfließen lassen. Das im DKZF entwickelte Bestrahlungsplanungsprogramm "Voxelplan" ist hier ein wesentlicher Bestandteil. Auf der Grundlage computertomographischer und magnetresonanztomographischer Aufnahmen ist dieses Programm in der Lage, die abgebildete Körperregion dreidimensional darzustellen, Bestrahlungsvorgänge zu simulieren und die Dosisverteilung im menschlichen Gewebe präzise vorauszuberechnen. Auf diese Weise kann im Vorfeld der Therapie der individuelle Bestrahlungsplan für jeden Patienten optimal erarbeitet werden.
Die ebenfalls am DKFZ entwickelten stereotaktischen Methoden der Patientenpositionierung garantieren eine stets gleiche Lagerung des Patienten bei den etwa 20 aufeinanderfolgenden Einzelbestrahlungen. Individuell für jeden Patienten angefertigte Kopfmasken, die den Schädel fest umschließen, werden an die Liege montiert. Diese ist drehbar und in alle drei Koordinatenrichtungen beweglich. Der Patient kann so in die erforderlichen Bestrahlungspositionen gebracht werden. Spezifische Markierungslinien auf der Kopfmaske definieren die Lage des Tumors im Schädel. Sie werden mit einem raumfesten Laser-Koordinatensystem exakt in Deckung gebracht – dann trifft der Strahl millimetergenau. Die genaue Positionierung wird zusätzlich vor jeder Bestrahlung durch Röntgenaufnahmen aus mindestens zwei Richtungen überprüft.
Die Radiologische Universitätsklinik Heidelberg, der die Projektleitung obliegt, wählt die für diese Therapie geeigneten Patienten aus. Die Zuweisung der Patienten erfolgt zur Zeit aus dem gesamten Bundesgebiet und dem angrenzenden Ausland. Während der auf fünf Jahre angelegten klinischen Phase sollen 250 bis 350 Patienten am Teilchenbeschleuniger in Darmstadt bestrahlt werden. Es gibt jährlich drei bis vier Blöcke Strahlzeit von je drei Wochen. Die Kapazität, die die GSI der Strahlentherapie zur Verfügung stellen kann, ist jedoch begrenzt, da sie ein weltweit kooperierendes Institut der physikalischen Grundlagenforschung ist.
Nachdem in einer Pilotuntersuchung zunächst drei Patienten mit dem Ziel der Krankheitslinderung bestrahlt worden waren, wurden die darauffolgenden 39 Patienten mit dem Ziel der möglichen Heilung behandelt.19 Männer und 20 Frauen haben sich bislang in Darmstadt einer Bestrahlung mit Schwerionen unterzogen. Das Alter der Patienten lag im Mittel bei 47 Jahren, die Spannweite reichte von 18 bis 80 Jahren. Aufgrund der Genehmigungsvoraussetzungen können minderjährige Patienten grundsätzlich nicht in die Studien zur Schwer-ionentherapie aufgenommen werden. Die bisher behandelten Patienten litten überwiegend an fortgeschrittenen Tumoren der Schädelbasis, die entweder nicht oder nicht ausreichend operiert werden konnten. In der Mehrzahl handelte es sich um bestimmte Tumoren der Schädelbasis (Chordome und Chondrosarkome), die aufgrund ihres langsamen Wachstums und ihrer engen Nachbarschaft zu sehr strahlenempfindlichen Organen (Hirnstamm, Hirnnerven, Augen und Sehnerven) für eine Schwerionenbestrahlung prädestiniert sind. Eine vollständige Tumorentfernung und eine ausreichend hohe Dosierung mit Photonen ist wegen der möglichen Schädigung der strahlensensiblen, benachbarten Strukturen bei diesen Tumoren oft nicht realisierbar.
Bei den Patienten war der Tumor zuvor, so weit möglich, operativ entfernt worden, oder es war eine Biopsie erfolgt, um den Tumor feingeweblich zu charakterisieren. Fernmetastasen waren zum Zeitpunkt der Bestrahlung bei keinem Patienten nachweisbar. Eine zusätzliche Chemotherapie wurde bei keinem Patienten durchgeführt. Die Bestrahlung der Patienten, die an Chordomen und Chondrosarkomen leiden, erfolgte mit Schwerionen aufgeteilt auf 20 Fraktionen und einer Dosis von 60 Gray. Bei allen Patienten konnte die in der Regel ambulante Bestrahlung wie geplant ausgeführt werden. Die Bestrahlung wurde von allen Patienten gut vertragen, es traten keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen auf. Die Nachbeobachtung erfolgt durch magnetresonanztomographische Aufnahmen des Schädels in dreimonatigen Intervallen. Die bisher erzielten klinischen Ergebnisse bei diesen speziellen Tumoren sind ermutigend und erscheinen bereits jetzt besser im Vergleich zur herkömmlichen Therapie. Bei keinem der Patienten, die innerhalb der Studie behandelt worden sind, kam es bislang innerhalb des Bestrahlungsfeldes zu einem erneuten Tumorwachstum. Besonders beeindruckend war, daß sich das Tumorvolumen bei einigen Patienten recht schnell verkleinerte. Dennoch ist es für definitive Ergebnisse noch viel zu früh. Fünf bis zehn Jahre sind dazu in der Onkolgie erforderlich. Die weitere Entwicklung bleibt deshalb abzuwarten. Es läßt sich aber schon jetzt festhalten, daß sowohl die klinische Wirksamkeit als auch die Praktikabilität des Therapieverfahrens eindeutig belegt werden konnten. Damit wurden bereits zwei wesentliche Ziele der klinischen Phase des Schwerionenprojektes erreicht.
Konsequenterweise bemühen sich die Kooperationspartner um die logische Fortsetzung dieser Arbeiten: die Planung und den Bau einer ausschließlich klinisch genutzten Schwerionentherapieanlage. Denn in Deutschland ist selbst bei enger Indikationsstellung mit jährlich rund 10000 Patienten zu rechnen. Prinzipiell kommen alle Tumoren für die Ionentherapie in Frage, bei denen mit der herkömmlichen Strahlentherapie keine befriedigenden Ergebnisse erzielt werden. Hierzu zählen insbesondere Tumoren im Kopf-Hals-Bereich, darunter Nasenhöhlen- und Hauptspeicheldrüsenkarzinome, Tumoren der Rachenregion, bestimmte Weichteilsarkome und Prostata-Adenokarzinome, etwa 30 Prozent der Hirn- und Rückenmarkstumoren sowie bestimmte Bauchraumtumoren von Kindern.
Aufgrund mangelnder Therapieanlagen für Schwerionen in Deutschland und Europa zieht es heute viele Patienten zu den Protonenzentren in die Vereinigten Staaten. Es besteht somit die Notwendigkeit, ausreichende Kapazitäten zu schaffen. Mit einer klinischen Anlage zur Schwerionenbestrahlung könnte nicht nur der Bedarf für die Patientenbehandlung in Deutschland gedeckt, sondern auch ein wesentlicher Meilenstein in der klinischen Forschung gesetzt werden. Ein Projektvorschlag für den Bau einer klinischen Anlage für die Ionenbestrahlung wurde bereits ausgearbeitet. Im Jahre 2005 könnte Deutschland über eine Ionentherapieanlage verfügen, die nicht nur eine medizinische Versorgungslücke schließen, sondern international neue Maßstäbe in der klinschen Forschung setzen würde.

Autoren:
Priv.-Doz. Dr. Dr. Jürgen Debus und Prof. Dr. Dr. Michael Wannenmacher,
Radiologische Universitätsklinik, Im Neuenheimer Feld 400, 69120 Heidelberg,
Telefon (06221) 56 82 01