TP 3: Die Funktion von Lipoprotein Rezeptoren bei Transport- und Dimerisierungsvorgängen des endogenen Amyloid Precursor Proteins (APP)
Wir und andere konnten zeigen, dass die Prozessierung von APP in direktem Zusammenhang mit der Expression des Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein 1 (LRP1) steht. Für LRP1 konnten bis dato 30 extrazelluläre Liganden nachgewiesen werden, wobei LDL selber nicht an LRP bindet. Ein genetischer knock-out von LRP1 in Mäusen zeigte jedoch einen letalen Phänotyp ab der Embryonalphase E10. Die Multifunktionalität des Rezeptors ist wahrscheinlich der Grund für das frühe Absterben von LRP1-defizienten-Mäuseembyonen. Da der vollständige genetischer knock-out von LRP1 zu einem frühen letalen Phänotypen führt und dadurch eine funktionelle Untersuchung der kodierten Proteine unmöglich macht, verwenden wir eine Mauslinie die eine Knock-in Mutation im C-terminus von LRP1 trägt, welche eine reduzierte Funktionalität des Rezeptors bewirkt. Mittels Zellen die aus dieser Mauslinie gewonnen werden möchten wir die Funktion von LRP1 auf die Prozessierung, den Transport und die Dimerisierungsfähigkeit von APP untersuchen.
Wir beabsichtigen folgen Fragen im Verlauf der Antragsperiode zu beantworten:
- Sind die Transportvorgänge von APP in Zellen die einen LRP1 knock-in aufweisen verändert?
- Welche Adapterproteine regulieren die LRP1-APP Interaktion und deren zellulären Transport?
- An welchem Ort in der Zelle entsteht das APP cis-Dimer?
- Hat LRP1 einen Einfluss auf die cis-Dimerausbildung von APP Molekülen, die eine KPI-Domäne tragen?
